6月6日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（簡稱“深圳先進(jìn)院”）鄭海榮研究員團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種相控陣全息聲鑷操控技術(shù)，在生物體及血流中成功實(shí)現(xiàn)了對含氣囊細(xì)菌群的無創(chuàng)精準(zhǔn)操控和高效富集，在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了腫瘤靶向治療應(yīng)用。相關(guān)成果發(fā)表于《自然》旗下期刊《自然—通訊》上。該研究中，深圳先進(jìn)院為論文唯一通訊單位。

　　相控陣全息聲鑷系統(tǒng)及在體操控細(xì)胞聚集示意圖

　　據(jù)了解，該相控陣全息聲鑷系統(tǒng)基于高密度面陣列換能器產(chǎn)生可調(diào)諧三維體聲波，通過對空間聲場在活體血管內(nèi)等復(fù)雜環(huán)境中的時(shí)空精準(zhǔn)調(diào)控，成功操控了含氣囊細(xì)菌團(tuán)簇，使其精準(zhǔn)地移動(dòng)到目標(biāo)區(qū)域并發(fā)揮治療功能，有望為腫瘤的靶向給藥和細(xì)胞治療等提供一種理想手段。

　　聲學(xué)手段操控細(xì)胞，在血管中“隔空取物”

　　光聲電磁等物理手段被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)“隔空取物”非接觸操控物體的可能途徑。例如，光鑷（2018年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)）操控技術(shù)便在微納尺度顆粒操控上展示出精準(zhǔn)優(yōu)勢，但其在不透明的生物體中穿透深度十分有限。另外，磁鑷操控技術(shù)一般需要磁性顆粒的結(jié)合黏附，這使得細(xì)胞活性受限，影響治療效果。

　　“相較而言，基于高頻聲波梯度聲場設(shè)計(jì)的聲鑷在生物體系中具有作用力大、穿透性強(qiáng)、操控通量高和無需標(biāo)記等獨(dú)特優(yōu)勢。”論文通訊作者鄭海榮表示， 如果能運(yùn)用聲學(xué)的方法，不需要介入手段，就能像“隔空取物”般，將藥物和治療細(xì)胞精準(zhǔn)運(yùn)送到生物體病灶部位，將解決臨床治療的一大難題。

　　基于上述難題，鄭海榮研究員帶領(lǐng)深圳先進(jìn)院醫(yī)學(xué)成像團(tuán)隊(duì)經(jīng)過十多年聲操控技術(shù)積累，基于超聲輻射力作用原理，利用高密度二維平面陣列和多通道可編程電子系統(tǒng)，結(jié)合三維聲場調(diào)制、超聲成像和時(shí)間反演算法，提出并構(gòu)建了可編程相控陣全息聲鑷?yán)碚摗⒓夹g(shù)和儀器體系，為生物體等復(fù)雜環(huán)境下的精準(zhǔn)聲操控奠定了基礎(chǔ)（如圖1）。

　　團(tuán)隊(duì)分析了不同聲學(xué)性質(zhì)粒子的輻射力響應(yīng)特性，開創(chuàng)性地利用時(shí)間反演矯正聲波穿越非均勻介質(zhì)中產(chǎn)生的畸變，并將超聲成像與三維聲操控相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了非透明非均勻介質(zhì)中的自導(dǎo)航三維聲鑷，率先突破了復(fù)雜環(huán)境中聲操控面臨的瓶頸問題。團(tuán)隊(duì)繼續(xù)在相控陣全息聲鑷領(lǐng)域深耕，推動(dòng)了二維高密度超聲陣列的微型化，融合顯微成像，初步實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞、微生物等的離體三維聲操控驗(yàn)證，進(jìn)一步結(jié)合基因編輯等技術(shù)，著力推動(dòng)可編程相控陣全息聲鑷在各領(lǐng)域的關(guān)鍵應(yīng)用。這一次，團(tuán)隊(duì)推動(dòng)相控陣全息聲鑷高精度高通量操控技術(shù)取得了生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的突破，率先實(shí)現(xiàn)了在體聲操控細(xì)菌對于實(shí)體腫瘤的靶向治療（如圖2）。

　　論文同行評(píng)議專家表示，該研究在活體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了聲操控基因工程菌，研究是在正常血流的血管中進(jìn)行的，這是非常重要的一步，因?yàn)檠魇且粋€(gè)極具挑戰(zhàn)性的環(huán)境因素。他們在血管中成功聲操控載泡細(xì)菌的事實(shí)，為其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用打開了大門，例如聲學(xué)操控靶向給藥。因此，該研究描述并介紹了聲鑷與靶向治療技術(shù)的結(jié)合，將在未來幾年被廣泛研究和應(yīng)用。

　　生物體內(nèi)環(huán)境極其復(fù)雜，受組織器官、骨骼、血管、血流等環(huán)境因素影響，在這樣復(fù)雜的環(huán)境中，應(yīng)該如何運(yùn)用聲學(xué)手段“抓住”能夠產(chǎn)生治療腫瘤效果的細(xì)菌，并使之發(fā)揮功效，實(shí)現(xiàn)“隔空取物”？

　　研究團(tuán)隊(duì)成員馬騰研究員表示，生物體內(nèi)復(fù)雜的環(huán)境因素，對聲場的建立和超聲的抗干擾性有著極大的挑戰(zhàn)。從理論研究層面，研究團(tuán)隊(duì)提出了復(fù)雜聲場環(huán)境中聲輻射力離散表達(dá)與計(jì)算理論，解決了復(fù)雜聲場的任意結(jié)構(gòu)微粒受力量化表征的瓶頸問題，并探究了復(fù)雜環(huán)境中空間聲場作用下操控目標(biāo)的動(dòng)力學(xué)行為。從工程研發(fā)層面，團(tuán)隊(duì)通過長期的技術(shù)探索與積累，攻克了高密度聲鑷換能器研發(fā)中聲場設(shè)計(jì)和制造工藝等難題，成功研制了二維高密度超聲換能器陣列，利用全息元素構(gòu)建和時(shí)間復(fù)用的方法，結(jié)合多通道高精度時(shí)間反演超聲激勵(lì)，實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)梯度聲場生成和復(fù)雜聲場的時(shí)空動(dòng)態(tài)調(diào)控。

　　“通過二維高密度超聲換能器陣列形成的強(qiáng)梯度聲場，就像無形的‘鑷子’， 在病灶處建立起全息立體聲場，控制細(xì)菌精準(zhǔn)地按照預(yù)設(shè)路線，到達(dá)病灶部位。”馬騰說道。

　　從生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用層面，研究團(tuán)隊(duì)中嚴(yán)飛研究員等利用基因編輯技術(shù)，在細(xì)菌細(xì)胞中產(chǎn)生了亞微米氣體囊泡，該氣囊的存在顯著提高了基因工程細(xì)菌的聲學(xué)敏感性，使其可以在聲場中被輻射力主導(dǎo)下聚集成團(tuán)簇。特別地，通過構(gòu)建動(dòng)物模型，結(jié)合顯微成像與相控陣全息聲鑷，克服復(fù)雜生物體組織結(jié)構(gòu)和高速血流的影響，成功使這些細(xì)菌團(tuán)簇能夠逆流或按需流動(dòng)到活小鼠的預(yù)設(shè)血管中，展示出了優(yōu)異的時(shí)空操控精度。另外，高通量相控陣全息聲鑷操控技術(shù)可以顯著提高腫瘤中工程細(xì)菌的聚集效率，結(jié)合細(xì)菌的腫瘤細(xì)胞毒性，可明顯延緩腫瘤的生長，大幅延長荷瘤小鼠的存活時(shí)間。

　　鄭海榮研究員表示，該研究證明了相控陣全息聲鑷儀器系統(tǒng)可以作為一種活體內(nèi)非接觸精準(zhǔn)操控細(xì)胞的新工具。以相控陣全息聲鑷為手段，功能細(xì)胞及細(xì)胞球?yàn)檩d體，在免疫治療，組織工程，靶向給藥等方面都有令人興奮的應(yīng)用潛力，如聲操控CAR-T、CAR-M細(xì)胞突破固體腫瘤屏障；干細(xì)胞、類器官在體定制化聲組裝；病灶處載藥細(xì)胞的聲聚集等，在超聲治療、超聲給藥及神經(jīng)調(diào)控等方面具有重要轉(zhuǎn)化價(jià)值。（刁雯蕙/文 研究團(tuán)隊(duì)/圖)